Människan behöver få i sig tillräckligt med fosfat (eller fosfor) för att upprätthålla normala kroppsfunktioner. Fosfor är grundämnet och fosfat dess salt. Fosfor är mycket reaktivt och förekommer aldrig i fri form i naturen. I livsmedel anges mängden som fosfor i mg och i vården som fosfat i mmol. Fosfat väger tre gånger så mycket som fosfor. Ofta används begreppen synonymt. Fosfor utgör drygt 1 procent av kroppsvikten (ca 800 g) och förekommer i kroppens alla celler. Eftersom det ingår i DNA, RNA och ATP har ämnet viktiga uppgifter för cellsignalering, nukleinsyrasyntes och energiproduktion. Fosfor i form av fosfat fungerar även som en viktig buffert och behövs för att upprätthålla syra–basbalans samt för att bilda ben och tänder. Livsmedelsverket rekommenderar ett dagligt intag av 600 mg fosfor/dag för vuxna (för gravida 700 mg/dag och för ammande mödrar 900 mg/dag) [1]. Man har däremot inte definierat någon övre gräns.
Högt fosfat – etablerad riskfaktor vid kronisk njursvikt
Då flera epidemiologiska studier visat att höga serumnivåer av fosfat predicerar mortalitet hos patienter med måttlig [2] och avancerad [3, 4] kronisk njursvikt samt hos njurtransplanterade [5] ingår fosfatbindande behandling sedan länge i det grundläggande omhändertagandet av denna patientgrupp [6]. För varje ökning av serumfosfat med 1 mg/dl (0,32 mmol/l) ökar mortaliteten med 18 procent [7]. Höga fosfatnivåer ökar risken för vaskulär förkalkning [7] och vänsterkammarhypertrofi [8] och är associerade med snabbare progression av njursvikt [9]. Renoprotektiv behandling med ACE-hämmare [10] och proteinreducerad kost [11] har sämre effekt om fosfat är högt.
Högt fosfat – riskfaktor även hos njurfriska
Eftersom förhöjda serumnivåer av fosfat är så starkt associerade med hjärt–kärlsjukdom hos njursjuka har man misstänkt att ett liknande samband också finns hos befolkningen i stort [12]. I en studie av 24 184 personer med normal njurfunktion, 20 356 med lindrig njursvikt och 13 292 med måttlig till avancerad njursvikt [13] fann man graderade samband mellan ökade serumnivåer av fosfat och ökad risk för kardiovaskulära händelser (Figur 1). Liknande observationer gjordes i ARIC-studien [14], Framingham-studien [15] och i en post hoc-analys av CARE-studien [16]. Man har även funnit samband mellan högt fosfat och risk för hjärtsvikt [17], ökad vänsterkammarmassa [18], ökad kärlstelhet [19] och risk för utveckling av förkalkningar i koronarkärlen [20].
Den aktuella NHANES III-studien med 9 686 deltagare i USA visar att ett fosforintag över 1 400 mg/dag var associerat med dubbelt så hög dödlighet som ett lägre intag [21]. Vid tolkningen av studien bör man beakta att fosforintaget var baserat på en enda 24-timmars kostintervju (vilket är otillräckligt för att exakt fånga intag av ett födoämne) och att sambandet med mortalitet bara sågs vid extremt högt intag. Vid normal njurfunktion medför högre fosfat ökad risk för försämrad njurfunktion [22]. Mekanismerna är inte klarlagda, men ett ökat intag av fosfor ökar njurens exponering för fosfat- och kalciumkristaller (som leder till ökad oxidativ stress och cellskada [23] och ökad fosfatutsöndring i urinen), vilket kan skada njurtubuli och leda till ökad njurfibros [24].
Även om observationsstudier inte kan bevisa ett klart orsak–effektsamband indikerar de att ett högt serumfosfat och ett ökat fosforintag ökar risken för kardiovaskulär sjukdom i hela befolkningen. Förhöjda fosfatvärden bör således intressera fler än nefrologer. I kardiologiska tidskrifter har man därför argumenterat för att serumfosfat bör utgöra en kardiovaskulär riskmarkör i hela populationen [25, 26]. Till sambandet mellan fosfat och hjärt–kärlsjukdom kan nu även läggas epidemiologiska studier som visar ett samband mellan högt fosfat och ökad cancerrisk [27, 28].
Mekanismerna som leder till hjärt–kärlsjukdom
Man har tidigare ansett att fosfat ökar risken för hjärt–kärlsjukdom enbart genom passiv förkalkning av kärl och klaffar. Nya studier visar dock att den fosfatmedierade förkalkningen är en aktiv process vid vilken glatta muskelceller omprogrammeras till »ossifiering« med ökat uttryck av benrelaterade proteiner [29, 30]. Kalcium och fosfat i serum binder till fetuin-A, som normalt hämmar kalcifiering, men vid överskott bildas cytotoxiska kalciproteinpartiklar (calciprotein particles, CPP) med proinflammatoriska effekter [31]. CPP stimulerar till övergång från vaskulära glatta muskelceller till osteoblastlika celler med ökat uttryck av benmarkörer [32]. Man har nyligen visat att man med ett nytt in vitro-test, mätning av mognadstiden för CPP (calcification propensity), kan predicera överlevnad hos njursjuka patienter [33].
Även andra direkta mekanismer kan bidra. Hos genmodifierade apoE-möss har man funnit att kost med högt fosforinnehåll given under 20 veckor accelererar aterogenesen [34]. På friska män har man visat att en fosforrik måltid (1 200 mg) försämrar endotelfunktionen och inducerar oxidativ stress [35]. Oorganiskt fosfat ökar migrationen av vaskulära glatta muskelceller [36], och nyligen visade man att fosfat försämrar endotelfunktionen genom att nedreglera annexin II (ett protein involverat i fibrinolys, celladhesion, signaltransduktion och angiogenes) i koronarkärlsendotel [37].
Även indirekta hormonella effekter till följd av högt fosfat kan öka risken för hjärt–kärlsjukdom. Individer med normal eller måttligt nedsatt njurfunktion upprätthåller normala fosfatnivåer vid ett ökat fosforintag till priset av ökade nivåer av parathormon (PTH) och FGF-23 (fibroblasttillväxtfaktor 23). Det senare är ett fosfaturiskt hormon som bildas i osteocyter och som hämmar produktionen av 1,25-vitamin D3 och uttrycket av natrium–fosfatkotransportörer.
Redan vid måttligt påverkad njurfunktion ökar FGF-23, vilket sammanhänger med ett minskat uttryck av dess koreceptor Klotho som bildas i njuren [38]. Hos friska medför en ökning av fosforintaget från 800 till 2 880 mg/dag ökade nivåer av FGF-23 [39]. Ökad nivå av FGF-23 är förenad med ökad kardiovaskulär sjuklighet både vid kronisk njursjukdom och hos befolkningen i stort [24, 40]. Eftersom FGF-23 inducerar vänsterkammarhypertrofi [41] och är associerad med endoteldysfunktion [42] kan detta vara mekanismer som bidrar till ökad kardiovaskulär morbiditet. Man vet ännu inte med säkerhet om det är fosfat, FGF-23 eller (mest sannolikt) både fosfat och FGF-23 som leder till de skadliga effekterna på hjärta och kärl.
Högt fosfat och accelererat åldrande
Åldrandet är en komplex biologisk process som kontrolleras och påverkas av en mängd genetiska, humorala och omgivningsfaktorer. Studier har visat att fosfat är en tidigare okänd faktor som kan påverka åldrandet [43]. En intressant observation är att unga patienter med prematurt åldrande (Hutchinson–Gilfords progeria) har förhöjda nivåer av fosfat (1,8 mmol/l) trots normal njurfunktion [44].
Den första ledtråden till sambandet mellan högt fosfat och åldrande kom när man fann att genetiskt modifierade Klotho-knockoutmöss inte bara utvecklar hyperfosfatemi utan också en prematurt åldrad fenotyp och för tidig död [45]. En studie på genetiskt modfierade möss som behandlades med hög- respektive lågfosforkost visade att ett högt intag accelererar åldrandeprocessen [46]. Om man skulle vilja förlänga livslängden hos bananflugor (Drosophila) kan man göra det med 15–20 procent genom att blockera upptaget av fosfat [47]. Det finns också ett påtagligt starkt samband mellan livslängd och fosfatnivåer i djurriket: ju högre fosfatnivåer hos en art, desto kortare livslängd [48].
Behandling av högt fosfat
Den nya kunskap vi har om riskerna med höga fosfatnivåer bör föranleda en diskussion om behandlingsmöjligheterna. Eftersom den ärftliga komponent som styr regleringen av fosfatnivåer inte kan påverkas måste vi förlita oss på ett minskat gastrointestinalt upptag med fosfatbindare och/eller minskat intag med kosten. På grund av kompensatoriska fosfaturiska mekanismer uppkommer hyperfosfatemi relativt sent i utvecklingen av kronisk njursvikt (Figur 2). Mindre än 0,5 procent av alla patienter med kronisk njursjukdom behandlas med fosfatbindare [24]. Även om en observationsstudie har rapporterat att fosfatbindande behandling är associerad med minskad mortalitet [49] finns ännu ingen randomiserad, kontrollerad studie som bevisat att denna, ofta dyra, behandling har någon positiv effekt på kardiovaskulär sjuklighet eller död. Eftersom fosfatsänkande behandling både med fosfatbindare [50] och med fosforreducerad kost [51] minskar nivåerna av både PTH och FGF-23 finns det dock anledning att tro att fosfatsänkande behandling kan påverka morbiditet och mortalitet. En studie har visat att fosfatrestriktion minskar dödligheten hos uremiska råttor med vaskulär förkalkning [52].
En randomiserad studie [53] och en metaanalys [54] har visat att kalciumbaserade fosfatbindare (såsom kalciumkarbonat och kalciumacetat) är förenade med högre mortalitet än icke-kalciumbaserade fosfatbindare (såsom sevelamer och lantankarbonat). Det har spekulerats över om denna skillnad beror på ökad risk för vaskulära förkalkningar till följd av ett ökat kalciumtillskott [55] och/eller på gynnsamma pleiotrofa effekter av sevelamer [56]. På möss med kronisk njursvikt har man visat att sevelamers gynnsamma kardiovaskulära effekt snarare beror på dess fosfatsänkande förmåga än på dess effekt på FGF-23 [57].
Eftersom man kan tolka ett förhöjt FGF-23 som en markör för ökad fosfatutsöndring per nefron har det föreslagits att det är FGF-23 och inte serumfosfat som bör monitoreras vid behandling av njursjuka patienter med fosfatbindare [24]. Fosforintaget kan uppskattas genom att mäta fosfatutsöndringen i dygnsurinsamling. Det är tyvärr en metod med många felkällor och låg reproducerbarhet.
Alla fosfater är inte lika
Enligt Livsmedelsverkets undersökning »Riksmaten« är intaget av fosfor hos män i Sverige 1 541 mg/dag och hos kvinnor 1 241 mg i genomsnitt. Således har en stor andel av Sveriges befolkning ett intag som ligger över den gräns på 1 400 mg/dag som är associerad med ökad mortalitet i den amerikanska befolkningen [21]. Intaget av fosfor har ökat påtagligt i västvärlden de senaste decennierna genom ökad konsumtion av kött, raffinerad och bearbetad mat och, sist men inte minst, genom industriella tillsatser av fosfat i födan [58].
Fosfor förekommer rikligt i animalier, såsom mjölkprodukter, kött och fisk. I Sverige bidrar mjölkprodukter till ca 35 procent av fosforintaget hos vuxna. Fosfor i växtproteiner (t ex i nötter, baljväxter och frön) absorberas i betydligt lägre grad (<50 procent) i tarmen än fosfor från animaliskt protein. Detta förklarar varför vegetarisk kost leder till lägre nivåer av serumfosfat och FGF-23 än köttbaserad kost trots att det totala fosforinnehållet är jämförbart [59].
Till skillnad från naturligt organiskt bundet fosfor upptas oorganiskt bundet fosfor, som finns i raffinerad och bearbetad föda med fosforinnehållande tillsatser, fullständigt i tarmen [60]. Förändrade matvanor med ökat köttintag, mer processad snabbmat och en trend till att oftare äta ute på restaurang har bidragit till att både intag och upptag av fosfor ökat kraftigt i USA sedan 1970-talet [58]. I USA har man funnit att höga serumnivåer av fosfat är två gånger vanligare hos personer med låg socioekonomisk status. Det beror troligen på att fattiga äter mer energität och fosforrik snabbmat [61]. En amerikansk studie rapporterade att 44 procent av de bäst säljande produkterna i livsmedelsaffärer (framför allt fryst mat, bröd, bakverk, yoghurt och soppor) har fosforinnehållande tillsatser och att mat med tillsatser är ca 2 dollar billigare per dag än mat utan tillsatsen [62].
Hos dialyspatienter är fosfatnivåerna ett resultat av både högt PTH och ökat proteinintag [63]. Eftersom fosforinnehållet i de flesta födoämnen följer proteininnehållet bör livsmedel med lågt fosforinnehåll i relation till proteininnehållet användas. I studier av patienter med kronisk njursjukdom har det visats att man genom att aktivt välja bort livsmedel med fosforinnehållande tillsatser kan sänka det dagliga fosforintaget med ca 40 procent [62] och då sänka fosfatnivåerna i serum med 0,6 mg/dl (ca 0,2 mmol/l) [64].
Fosfattillsatser i livsmedel
Det ökade intaget av raffinerad och bearbetad kost medför att vi tar upp betydligt större mängder fosfor. Livsmedelsindustrin har här ett stort ansvar eftersom de tillsätter fosfat till våra livsmedel och maträtter. I Sverige finns det i dag ca 15 olika fosforinnehållande ämnen (med E-nummer) som tillsätts vår föda (kalciumfosfat, difosfat, fosforsyra, natriumtrimetafosfat etc). Tillsatserna anses inte bara förbättra smaken utan används också som bl a stabiliseringsmedel i framför allt köttprodukter på grund av sina vattenbindande och mörande egenskaper. Eftersom livsmedlets vikt ökar med 25–60 procent jämfört med den ursprungliga köttmängden om mer vatten binds finns här pengar att tjäna.
Fosforintaget till följd av tillsatser har ökat sedan 1990-talet. Uppgifter från nordamerikanska kartläggningar visar på en ökning från ca 500 till i dag ca 1 000 mg/dag [65]. Det är därför glädjande att ändrade regler inom EU framöver kommer att begränsa användningen av fosforhaltiga tillsatser i framför allt olika marinerade produkter. Man bör dock vara medveten om att fosfat tillsätts i många olika produkter och att det inte går att ge några generella råd om vilka produkter som innehåller tillsatser. Fosforsyra (E 338) tillsätts till vissa läskedrycker (Coca-Cola, Pepsi och Dr Pepper) och fruktjuicer, framför allt för att öka surhetsgraden och minska risken för bakterietillväxt. Även vin (framför allt Shiraz) och öl uppvisar relativt stora koncentrationer av fosfat (4–8 mmol/l).
Livsmedel som innehåller tillsatt fosfat är nudlar, popcorn, korvar, charkvaror, bröd (även glutenfritt), ost och mjukglass (Tabell 1). Då livsmedel med tillsatser innehåller i genomsnitt 67 mg fosfor (per 100 g) mer än motsvarande (ofta ekologisk) obearbetad föda [62] bör detta vara ett incitament till att laga mat från grunden, använda obearbetade råvaror och, då det är möjligt, välja ekologiskt märkta alternativ av den bearbetade/processade maten. En kartläggning av användningen av fosfattillsatser i Sverige behövs – det vi har kunskap om nu är endast gränsvärden och tillsatsernas E-nummer.
Riskerna med fosfat och vad allmänheten bör veta
Två aktuella studier från Japan visar att dialyspatienter [66] och medicinstudenter [67] har lite kunskap om hur mycket fosfor som finns i läsk och prefabricerade livsmedel. Endast knappt var tionde student visste att fosforsyra är en viktig beståndsdel i vissa läskedrycker. Nästan häften av de japanska dialyspatienterna drack 1–5 burkar läsk per vecka. Det finns ingen anledning att tro att den svenska allmänheten, eller ens njursjuka patienter, är mer insatta i fosfatproblemets omfattning än man är i Japan.
Tills livsmedelsindustrin har tagit bort onödiga fosforinnehållande tillsatser i vår mat bör man som konsument ta med ett förstoringsglas till mataffären för att kunna läsa den finstilta innehållsförteckningen på prefabricerade livsmedel. Raffinerade och bearbetade matprodukter som innehåller fosfattillsatser bör undvikas. Tyvärr går det i dag bara att utläsa om en produkt innehåller eller inte innehåller tillsatt fosfor – mängden redovisas inte. Ökad transparens från livsmedelsindustrin efterlyses så att mängden fosfor tydligt redovisas på förpackningarna. Detta kan gärna göras enligt ett s k trafikljussystem, dvs grönt, gult och rött, och efterlikna systemet för saltmärkning i Finland och England.
Andelen äldre med fetma, diabetes, hypertoni och hjärt–kärlsjukdom ökar i befolkningen, vilket leder till ett ökande antal patienter med måttlig påverkan på njurfunktionen [68]. För de ca 1 miljon svenskar som i dag har påverkad njurfunktion kan ökad medvetenhet om fosfat och dess risker bidra till att man väljer »grönmarkerade« produkter och därmed minskar fosforintaget via födan och risken för progress av njursjukdom och kärl- och skelettkomplikationer.
Konklusion
Med tillgängliga fakta måste slu*tsatsen bli att det vore av värde för folkhälsan om mängden tillsatt oorganiskt fosfat i livsmedel minskas. Ett första steg är att kräva tydlig märkning av alla livsmedel. Därigenom kan medvetna konsumenter och, inte minst, njursjuka patienter välja bort produkter med onödiga tillsatser.